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La morfometría basada en vóxeles (VBM) es una técnica de neuroimagen estructural muy usada para comparar los volúmenes regionales cerebrales meso- y macroscópicos entre pacientes y controles in vivo, pero algunos de sus pasos, especialmente la modulación, carecen de validación experimental. Este estudio tuvo dos objetivos: a) evaluar los efectos de la modulación para detectar anormalidades mesoscópicas (es decir, entre microscópicas y macroscópicas) en VBM clásica, publicada; y b) sugerir un conjunto de parámetros potencialmente óptimos para detectar anormalidades mesoscópicas con los nuevos algoritmos de normalización difeomórficos de alta resolución VBM avanzada. La sensibilidad y la ratio de falsos positivos después de modular o no en VBM clásica usando diferentes paquetes de software y estadísticas espaciales, y después de fijar un rango de diferentes parámetros en VBM avanzada (ANTS-SyN), fueron calculadas en 10 comparaciones VBM de 32 imágenes de materia gris alteradas vs. 32 imágenes no alteradas de diferentes controles sanos. Las anormalidades cerebrales simuladas incluyeron diferencias de volumen mesoscópicas especialmente debidas a adelgazamiento cortical. En VBM clásica, la modulación estuvo asociada a una disminución sustancial de la sensibilidad para detectar anormalidades mesoscópicas (p<0.001). Los parámetros óptimos para la VBM avanzada incluyeron la omisión de la modulación, el uso de amplios kernels de suavizado, y la aplicación de estadísticas espaciales basadas en vóxeles o threshold-free cluster enhancement (TFCE). La disminución de sensibilidad asociada a la modulación fue debida a un incremento de la variancia, y fue más severa en los algoritmos de normalización de mayor resolución. Los hallazgos de este estudio sugieren el uso de VBM no modulada para detectar anormalidades mesoscópicas como adelgazamiento cortical.