Disfunción sináptica en la esquizofrenia: estudio del papel de los condensados de mRNA en las neuritas
Se estima que cada neurona está conectada a otras 1.000, creando una compleja y extraordinaria red de comunicación. La sinapsis es la principal unidad de comunicación entre las neuronas y, por tanto, es fundamental para todas las funciones del cerebro. En consecuencia, no es de extrañar que las alteraciones de la función sináptica y la conectividad hayan centrado el interés a la hora de intentar comprender el origen de los trastornos mentales. En particular, numerosas evidencias procedentes de estudios genéticos, de neuroimagen y neuropatológicos convergen en la visión de la esquizofrenia (SCZ) como un trastorno del neurodesarrollo asociado a disfunciones sinápticas.
A pesar de estos avances importantes, los mecanismos moleculares implicados en las disfunciones sinápticas son mayoritariamente desconocidos. Para profundizar en el conocimiento de estos procesos, en este proyecto proponemos centrarnos en el estudio de la "comunicación interna" de las neuronas: en los mecanismos que regulan el transporte y la localización de los mRNAs desde el cuerpo neuronal hasta la sinapsis. El mRNA es la molécula resultante de la transcripción (o de “la lectura” de los genes en el núcleo celular), y el tipo, la cantidad y la calidad son esenciales para la adecuada disponibilidad final de las proteínas en la sinapsis. Para viajar por las neuronas, los mRNAs deben formar condensados que puedan ser convenientemente distribuidos a las sinapsis y su ensamblaje en condensados de mRNA es un mecanismo crucial en el equilibrio de la función sináptica.
Nuestros análisis preliminares indican que las variantes genéticas asociadas con el SCZ están enriquecidas en genes de mRNA localizados en estos condensados. Por tanto, nuestra hipótesis es que los desequilibrios en los condensados de mRNA pueden modular la disfunción sináptica en el SCZ y que estos desequilibrios estarán influenciados por la dotación genética individual. Dado que el SCZ de inicio en la infancia y la adolescencia está asociada a una mayor carga genética, hipotetizamos que los desequilibrios en los condensados de mRNA serán más prominentes en estos casos. Para testar nuestras hipótesis, proponemos desarrollar un proyecto que integre la genómica, la transcriptómica y la neuroimagen desde tres aproximaciones.
En primer lugar, estudiaremos los condensados de mRNA en neuronas obtenidas experimentalmente (a partir de muestras de sangre de pacientes con SCZ de inicio temprano y adulto y de controles sanos). Con esto describiremos si existen diferencias en la composición, cantidad y secuencia de estos mRNAs entre pacientes y controles.
En segundo lugar, analizando el genoma completo de los pacientes con SCZ de inicio temprano y adulto y de los controles sanos, investigaremos si las pequeñas diferencias en los genes relacionados con los condensados ​​de mRNA contribuyen al desarrollo del trastorno ya su inicio temprano.
Por último, analizaremos si los genes relacionados con los condensados de mRNA y su expresión modula las diferencias de conectividad cerebral observadas entre pacientes y controles mediante imágenes de resonancia magnética. Estamos convencidas de que este estudio proporcionará nuevos conocimientos sobre el origen biológico del SCZ y que, al integrar los datos celulares, genéticos y neurobiológicos, mejoraremos la identificación de marcadores con aplicabilidad sobre la detección, diagnóstico y tratamiento del SCZ.
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