202213-30 - Mar Fatjó-Vilas

Disfunció sinàptica en l'esquizofrènia: estudi del paper dels condensats de mRNA a les neurites

S'estima que cada neurona està connectada a unes altres 1.000, creant una complexa i extraordinària xarxa de comunicació. La sinapsi és la principal unitat de comunicació entre les neurones i, per tant, és fonamental per a totes les funcions del cervell. En conseqüència, no és d'estranyar que les alteracions de la funció sinàptica i la connectivitat hagin centrat l'interès a l'hora d'intentar comprendre l'origen dels trastorns mentals. En particular, nombroses evidències procedents d'estudis genètics, de neuroimatge i neuropatològics convergeixen en la visió de l'esquizofrènia (SCZ) com un trastorn del neurodesenvolupament associat a disfuncions sinàptiques.

Malgrat aquests importants avenços, els mecanismes moleculars implicats en les disfuncions sinàptiques són majoritàriament desconeguts. Per aprofundir en el coneixement d'aquests processos, en aquest projecte proposem centrar-nos en l'estudi de la "comunicació interna" de les neurones: en els mecanismes que regulen el transport i la localització dels mRNAs des del cos neuronal fins a la sinapsi. El mRNA és la molècula resultant de la transcripció (o de “la lectura" dels gens en el nucli cel·lular), i el tipus, la quantitat i la qualitat són essencials per a l'adient disponibilitat final de les proteïnes en la sinapsi. Per a viatjar per les neurones, els mRNA han de formar condensats que puguin ser convenientment distribuïts a les sinapsis i el seu assemblatge en condensats de mRNA és un mecanisme crucial en l'equilibri de la funció sinàptica.

Les nostres anàlisis preliminars indiquen que les variants genètiques associades amb l'SCZ estan enriquides en gens de mRNA localitzats en aquests condensats. Per tant, la nostra hipòtesi és que els desequilibris en els condensats de mRNA poden modular la disfunció sinàptica en l'SCZ i que aquests desequilibris estaran influenciats per la dotació genètica individual. Atès que l'SCZ d'inici en la infància i l'adolescència està associada a una major càrrega genètica, hipotetitzem que els desequilibris en els condensats de mRNA seran més prominents en aquests casos. Per a testar les nostres hipòtesis, proposem desenvolupar un projecte que integri la genòmica, la transcriptòmica i la neuroimatge des de tres aproximacions.

Primerament, estudiarem els condensats de mRNA en neurones obtingudes experimentalment (a partir de mostres de sang de pacients amb SCZ d'inici primerenc i adult i de controls sans). Amb això descriurem si existeixen diferències en la composició, quantitat i seqüència d'aquests mRNA entre pacients i controls.

Segonament, analitzant el genoma complet dels pacients amb SCZ d'inici primerenc i adult i dels controls sans, investigarem si les petites diferències en els gens relacionats amb els condensats de mRNA contribueixen al desenvolupament del trastorn i al seu inici primerenc.

Finalment, analitzarem si els gens relacionats amb els condensats de mRNA i la seva expressió modula les diferències de connectivitat cerebral observades entre pacients i controls mitjançant imatges de ressonància magnètica. Estem convençudes que aquest estudi proporcionarà nous coneixements sobre l'origen biològic de l'SCZ i que, a l'integrar les dades cel·lulars, genètiques i neurobiològiques, millorarem la identificació de marcadors amb aplicabilitat sobre la detecció, el diagnòstic i el tractament de l'SCZ.

148.156,25 €

Fundació La Marató de TV3