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Consumo de cannabis y edad de inicio de la esquizofrenia, de los modelos celulares a los fenotipos clínicos: marcadores moleculares para mejorar la detección temprana y la prevención

Numerosos estudios han confirmado la elevada heredabilidad de la esquizofrenia (SZ) y que la influencia genética es
especialmente notable en los casos de inicio temprano. Además, se conoce que diversos factores ambientales contribuyen a la susceptibilidad al trastorno, siendo el consumo de cannabis uno de los más consistentemente descritos. En particular, la
exposición durante la adolescencia se ha relacionado con un inicio más temprano de la psicosis y un peor pronóstico.

Pese a las evidencias epidemiológicas y clínicas, la naturaleza de la relación entre el consumo de cannabis y el desarrollo de
la psicosis sigue siendo en gran parte desconocida. Por tanto, proponemos desarrollar un estudio multimodal que, mediante la
combinación de aproximaciones básicas y clínicas, aporte información relevante sobre los mecanismos moleculares de los
efectos del cannabis y la identificación de biomarcadores de utilidad traslacional.

Primero, para identificar las principales vías genómicas y reguladoras que contribuyen a los efectos del consumo de cannabis
en la SZ, evaluaremos la respuesta neuronal a la exposición al delta-tetrahidrocannabinol (THC, el principal componente
psicoactivo de la planta Cannabis sativa) en neuronas corticales derivadas (iNeurons, del ingés induced neurons) de células
pluripotentes inducidas humanas (hiPSC). En nuestro grupo hemos establecido una cohorte de hiPSC de 4 pacientes con SZ
de inicio temprano (inicio <16 años), 4 con SZ de inicio en la edad adulta (inicio >25 años) y 8 controles sanos, con una
distribución equilibrada de sexos. Las iNeurons derivadas de hiPSC proporcionan un medio robusto para investigar los
cambios dinámicos en células neuronales humanas, permitiendo la identificación de perfiles transcriptómicos asociados a la
exposición al THC y condicionados por la edad de inicio de la SZ.

Uno de los mecanismos clave en la SZ es la alteración de la función sináptica, relacionada con la localización y expresión del
ARN mensajero (mRNA) en las sinapsis. El transporte de mRNAs desde el soma hacia las neuritas depende del ensamblaje
en condensados. Datos preliminares de nuestro grupo indican que variantes genéticas asociadas a la SZ están enriquecidas
en genes que codifican mRNAs localizados en neuritas. Por ello, analizar por separado las fracciones somáticas y neuríticas
de las iNeurons permitirá identificar cambios de expresión específicos y estudiar cómo el transporte de mRNAs influye en la
relación entre la exposición al THC y la edad de inicio de la SZ (perfiles transcriptómicos). Estos cambios servirán para definir
genes codificantes de mRNAs que se utilizarán en la estimación de puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) de SZ (perfiles genómicos).

Segundo, en una nueva muestra de pacientes (20 con SZ de inicio temprano y 20 con SZ de inicio en la edad adulta, con una distribución equilibrada en cuanto al consumo de cannabis y al sexo) analizaremos el impacto de los perfiles genómicos y transcriptómicos de exposición al THC identificados sobre los fenotipos clínicos de esta nueva cohorte. Es decir, a partir de datos informados por el modelo de iNeurons, analizaremos la validez clínica de los perfiles moleculares identificados, esperando identificar biomarcadores genéticos/de expresión asociados a la edad de inicio y el consumo de cannabis.

Tercero, investigaremos cómo los perfiles moleculares de exposición al cannabis, identificados previamente, se relacionan con la predisposición a la psicosis en una muestra de 875 adultos jóvenes evaluados por consumo de cannabis y experiencias psicóticas. Esta muestra cuenta con datos genéticos que permiten calcular PRS para SZ, centradas en los genes modulados por THC en iNeurons. Analizaremos la interacción entre estas PRS y el consumo de cannabis para identificar patrones específicos de predisposición genética y ambiental a la psicosis.

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