2025I087 - Mar Fatjó-Vilas

Consum de cànnabis i edat d'inici de l'esquizofrènia, dels models cel·lulars als fenotips clínics: marcadors moleculars per millorar la detecció primerenca i la prevenció

Nombrosos estudis han confirmat l'elevada heretabilitat de l'esquizofrènia (SZ) i la notable influència genètica especialment en els casos dinici primerenc. A més, es coneix que diversos factors ambientals contribueixen a la susceptibilitat al trastorn, i el consum de cànnabis és un dels més consistentment descrits. En particular, l'exposició durant l'adolescència s'ha relacionat amb un inici més aviat de la psicosi i un pitjor pronòstic.

Malgrat les evidències epidemiològiques i clíniques, la naturalesa de la relació entre el consum de cànnabis i el desenvolupament de la psicosi continua sent, en gran part, desconeguda. Per tant, proposem desenvolupar un estudi multimodal que, mitjançant la combinació d'aproximacions bàsiques i clíniques, aporti informació rellevant sobre els mecanismes moleculars dels efectes del cànnabis i la identificació de biomarcadors d'utilitat translacional.

Primer, per identificar les principals vies genòmiques i reguladores que contribueixen als efectes del consum de cànnabis
a l'SZ, avaluarem la resposta neuronal a l'exposició al delta-tetrahidrocannabinol (THC, el principal component psicoactiu de la planta Cannabis sativa) en neurones corticals derivades (iNeurons, de l'ingès induced neurons) de cèl·lules pluripotents induïdes humanes (hiPSC). Al nostre grup hem establert una cohort d'hiPSC de 4 pacients amb SZ d'inici primerenc (inici <16 anys), 4 amb SZ d'inici a l'edat adulta (inici >25 anys) i 8 controls sans, amb una distribució equilibrada de sexes. Les iNeurons derivades de hiPSC proporcionen un mitjà robust per investigar els canvis dinàmics en cèl·lules neuronals humanes, permetent la identificació de perfils transcriptòmics associats a la exposició al THC i condicionats per l´edat d´inici de la SZ.

Un dels mecanismes clau a l'SZ és l'alteració de la funció sinàptica, relacionada amb la localització i l'expressió de l'ARN missatger (mRNA) a les sinapsis. El transport de mRNA des del soma cap a les neuretes depèn de l'assemblatge en condensats. Dades preliminars del nostre grup indiquen que variants genètiques associades a la SZ estan enriquides en gens que codifiquen mRNAs localitzats a neurites. Per això, analitzar per separat les fraccions somàtiques i neurítiques de les iNeurons permetrà identificar canvis d'expressió específics i estudiar com el transport dmRNAs influeix en la relació entre l'exposició al THC i l'edat dinici de l'SZ (perfils transcriptòmics). Aquests canvis serviran per definir gens codificants d'mRNA que s'utilitzaran en l'estimació de puntuacions de risc poligènic (PRS) de SZ (perfils genòmics).

Segon, en una nova mostra de pacients (20 amb SZ d'inici d'hora i 20 amb SZ d'inici a l'edat adulta, amb una distribució equilibrada pel que fa al consum de cànnabis i al sexe) analitzarem l'impacte dels perfils genòmics i transcriptòmics d'exposició al THC identificats sobre els fenotips clínics d'aquesta nova cohort. És a dir, a partir de dades informades pel model d'iNeurons, analitzarem la validesa clínica dels perfils moleculars identificats, tot esperant identificar biomarcadors genètics/d'expressió associats a l'edat d'inici i el consum de cànnabis.

Tercer, investigarem com els perfils moleculars d'exposició al cànnabis, prèviament identificats, es relacionen amb la predisposició a la psicosi en una mostra de 875 adults joves avaluats per consum de cànnabis i experiències psicòtiques. Aquesta mostra compta amb dades genètiques que permeten calcular PRS per a SZ, centrades en els gens modulats per THC a iNeurons. Analitzarem la interacció entre aquestes PRS i el consum de cànnabis per identificar patrons específics de predisposició genètica i ambiental a la psicosi.

114.232,00 €

Ministerio de Sanidad - Plan Nacional Sobre Drogas

Finançat per la Delegación del Gobierno para el Plan nacional sobre Drogas

Enlace al Portal del Plan Nacional sobre Drogas - proyectos de investigación